Entrada No. 3: Interacciones neuroinmunes y apiterapia

Autor: Jorge Hernán Hernandez Guevara

Varias líneas de evidencia indican interacciones significativas entre los sistemas inmune y nervioso. Es curioso encontrar estudios que revelan que el veneno de abeja inducida para efectos antiinflamatorios, desencadena una activación neuronal simpática pre-ganglionar que involucraría la médula suprarrenal generando una liberación de catecolaminas. Sin embargo, la interacción específica  entre  los sistemas neuronales y suprarrenales, no está del todo clara, se ha  encontrado que podrían estar implicados en un efecto anti-inflamatorio. En un estudio se demostró  que  la inyección subcutánea de veneno de abeja en el miembro inferior de un ratón reduce la migración de leucocitos y que este efecto se inhibe completamente cuando existe denervación del nervio ciático. La inyección del Veneno de abeja en el miembro inferior  aumentó significativamente la expresión de  proteína FOS en  el locus Coeruleus. Un aspecto interesante es que el incremento de FOS solo se observa en ratones con artritis reumatoide. Este aumento de FOS inducido en el Locus Coeruleus no se ve afectado por el bloqueo farmacológico de la actividad noradrenérgica central o por cualquier simpatectomía química central (icv 6 -hidroxidopamina antagonismo o alfa 2 adrenérgico icv idazoxan respectivamente). A manera de hipótesis se diría que el aumento de FOS en el Locus Coeruleus  está mediado por la activación periférica de un fármaco previamente inoculado llamado capsaicina (contrairritante), minúsculas fibras aferentes primarias y la posterior activación noradrenérgica central.

En el artículo anterior Composición e interacciones biológicas del veneno de abejas, se planteó  que la inyección del Veneno de Abejas vía subcutánea produce ciertas reacciones anti-inflamatorias; dado los modelos animales que se han usado y de los cuales algunos presentan artritis reumatoide en sus diferentes fases de avance, las interacciones entre el sistema neuroendocrino y el sistema Inmune contribuyen a la patogénesis de Artritis Reumatoide, tomando esto, llama la atención buscar la relación entre el sistema nervioso autónomo y el sistema hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA) y la manera en que los componentes del Veneno de abeja  logran estimular estos sistemas. Existen estudios que afirman  que las catecolaminas suprarrenales están implicadas en una respuesta antiinflamatoria inducida por Veneno de Abeja, Esta acción está mediada por la activación periférica de receptores B-adrenérgicos, mientras que el eje HHA no está involucrado. En un estudio posterior se encontró  que la estimulación con Veneno de abejas activa selectivamente el sistema simpático preganglionar de las neuronas que se proyectan a la médula suprarrenal con la subsecuente acción endocrina (Yoon et al., 2005). Clínicamente se ha demostrado que la norepinefrina inhibe la liberación de mediadores pro-inflamatorios como Interleuquina 8, factor de necrosis tumoral entre otros, en el tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoide (Straub et al., 2002).

 Estos resultados implican que la liberación de catecolaminas periférica juega un papel importante en la producción de efectos anti-inflamatorios en pacientes con artritis reumatoide. En base a esto, es probable que la acción antiinflamatoria del Veneno de Abejas en la artritis reumatoide también se asocie con la activación específica del SNA. Sin embargo aún no se aclara el mecanismo que utiliza el sistema nervioso autónomo en la acción antiinflamatoria de  la glándula suprarrenal.

Se sabe que el Veneno de Abejas contiene una variedad de componentes que han sido nombradas respectivamente en el artículo Composición e interacciones biológicas del veneno de abejas, (la melitina, la histamina y la fosfolipasa A2, entre otros) que producen un efecto nociceptivo después de la inyección subcutánea  (Lariviere y Melzack, 1996).

La pregunta sería: ¿existe un relación directa entre las fibras preganglionares aferentes y la acción antiinflamatoria del VA? Para  evaluar si las fibras aferentes primarias y particularmente las sensibles a la capsaicina están implicados en la capacidad del Veneno de Abeja para reducir la inflamación periférica, se ha probado en ratones que habían recibido una denervación unilateral del nervio ciático o el agotamiento de sensibilidad a la capsaicina dichas fibras aferentes primarias usadas en el  pre-tratamiento con capsaicina,TRPV1 (receptor agonista excitotóxico) o resiniferatoxina (RTX) pretratamiento.  Se ha documentado que vías noradrenérgicas centrales  actúan a través de a2-adrenoreceptores generando así efectos anti-inflamatorios (Dumka et al., 1996).  Respecto a esto, se piensa que la activación específica del locus coeruleus (LC)-sistema central noradrenérgico, juega un papel importante en respuestas neuroinmunes  frente a procesos  inflamatorios (Elenkov et al., 2000).

A la luz de esto resulta sorprendente encontrar que la inyección subcutánea de Veneno Abejas tiene un efecto antinociceptivo en personas con Artritis Reumatoide, sino que además hay un efecto en la actividad neuronal (medido por la expresión de Fos) del centro catecolaminérgico de  Neuronas incluyendo el Locus Coeruleus (Kwon et al., 2004).

Como lógica extensión de este estudio, la investigación actual fue diseñada para evaluar si la acción antiinflamatoria está mediada por la activación de la Locus Coeruleus (sistema central noradrenérgico). Para lograr esto, primero evaluó si con la inyección del Veneno de abejas aumenta la actividad neuronal en el Locus Coeruleus de ratones normales comparado con ratones con Artritis Reumatoide inducida.

Finalmente la acción sinergista de la capsaicina y él VA, sobre el locus coeruleus generan un aumento en la sensibilidad de fibras aferentes primarias.

Discusión

• Respuestas antiinflamatorias e inflamatorias son moduladas por una red de comunicación bidireccional que existe entre los sistemas inmune y neuroendocrino.
• El sistema nervioso central interfiere con el sistema inmune a través de cambios hormonales (Eskandari et al., 2003).
• Anteriormente, se ha establecido  que la inyección subcutánea de Veneno de Abeja es capaz de reducir la inflamación periférica través de la activación del sistema nervioso simpático e indirectamente a las glándulas suprarrenales (Kwon et al, 2003.; Yoon et al., 2005).
• Diferentes estudios vienen demostrando además que el efecto antiinflamatorio del Veneno de Abeja depende de la activación de capsaicina y minúsculas fibras aferentes primarias, involucrando los sistemas noradrenérgicos que incluyen el locus Coeruleus.

Estos hallazgos indican la naturaleza compleja y neuroinmune de las interacciones que subyacen al efecto anti-inflamatorio producido vía subcutánea por la administración de Veneno de Abejas en los pacientes.  El Veneno de Abeja se utiliza para el tratamiento de varias condiciones, incluyendo artritis reumatoide, tuberculosis, y la esclerosis múltiple y también se utiliza como estudio de base para inmunoterapia con veneno. El papel antiinflamatorio que se produce por el  Veneno de Abeja en estos regímenes de tratamiento pueden incluir el neuroinmune, pero probablemente se involucran otros mecanismos como la activación de la Citoquinas Th1, la osteopontina (Konno et al., 2005).

Entrada No. 2: Glándula tiroides, tirotoxicosis y apiterapia: Aspectos generales

Autor: Andres Felipe Quimbayo Cifuentes

La glándula tiroides es una glándula neuroendocrina localizada por debajo de la laringe y anterior a la tráquea. Este órgano, al ser estimulado por la hormona estimulante de la tiroides (producida a nivel hipofisiaria anterior), se encarga de secretar las hormonas triyodotironina (T3) y tetrayodotironina (tiroxina o T4), las cuales incrementan la tasa metabólica corporal. Además de la producción de T3 y T4, dicha glándula también produce calcitonina, una hormona importante en el metabolismo del calcio corporal.

Dentro de las alteraciones de la tasa metabólica corporal tenemos la tirotoxicosis, el cual consiste en un estado hipermetabólico causado por niveles sistémicos elevados de T3 y T4 libre. La anterior se caracteriza por presentar signos como taquicardia, temblores, bocio, piel húmeda y caliente, exoftalmos y ginecomastia, y síntomas como palpitaciones, hiperactividad, intolerancia al calor, pérdida de peso, diarrea y oligomenorrea.

Dos de las causas más comunes de hipertiroidismo son la enfermedad de Graves y defectos en la síntesis de hormonas tiroideas. La primera consiste en una enfermedad autoinmune en el cual se forman inmunoglobulinas estimulantes de la tiroides (TSIs) contra los receptores de TSH de la glándula tiroides, las cuales desencadenan las cascadas de señalización celular provocadas por unión del TSH con su ligando, resultando en aumento de la producción de T3 y T4 libre. Por otro lado, al haber déficit de yodo con el subsecuente defecto en síntesis de hormonas tiroideas, se aumenta la producción de TSH, que estimula el incremento del tamaño de la tiroides como mecanismo compensador para superar el bloqueo de síntesis hormonal, provocando aumentos tanto de TSH como de hormonas tiroideas en plasma. Dentro de otras causas frecuentes de la tirotoxicosis tenemos el adenoma tóxico, la metástasis de cáncer de tiroides funcional y exceso de yodo.

Actualmente se cuenta con tres modalidades de tratamiento para las personas con hipertiroidismo: farmacológico, quirúrgico y radiológico con yodo. La elección de una de estas terapias ha de ser individualizada, aunque en la actualidad no existe un consenso general que establezca indicaciones precisas, pues depende de múltiples factores entre los que se destacan la experiencia clínica, la escuela endocrinológica, las condiciones socioeconómicas, el criterio del paciente y la intensidad de los síntomas y signos.

En el Hospital Provincial Docente Clinico-quirúrgico Saturnino Lora Torres de Santiago de Cuba se realizó recientemente un estudio de intervención terapéutica caso control en 44 pacientes con bocio tóxico difuso descompensado moderado, en el cual la mitad de la muestra recibió terapia convencional y los 22 pacientes restantes recibieron apiterapia, a fin de determinar la eficacia de la miel de abejas como tratamiento adyuvante.

El tratamiento que recibió el grupo de estudio fue el siguiente: Miel 30 y 40 gramos al día: Una cucharada sopera cada 12 horas, diluida en una bebida fría en la mañana y en una bebida tibia antes de acostarse.

El grupo control recibió el siguiente tratamiento: Metimazol (dosis inicial de 30-40 mg/día y dosis de mantenimiento de 5-15 mg/día) y propanolol (80-120 mg/día).

Dicho estudio observó que 20 de los 22 pacientes que recibieron apiterapia evolucionaron favorablemente antes de los seis meses, contrastando con lo alcanzado en el grupo de control, en el cual solo 13 integrantes tuvieron una evolución favorable; permitiendo concluir que de forma general se logró un porcentaje mucho mayor de pacientes recuperados mediante esquema terapéutico con miel (90,9%) que con el convencional (59,1%). Dicho estudio contó con una p menor a 0,05 (p < 0.05%), lo cual quiere decir que posee significancia estadística.

Perspectiva:

Desafortunadamente, actualmente no existen estudios in vivo o in vitro que muestren el mecanismo molecular de la miel de abejas a nivel de la función tiroidea, lo cual permitiría en un futuro la realización de estudios preclínicos y clínicos con el objetivo de extraer los principios activos del miel de abejas, responsables del efecto terapéutico observado en el estudio mencionado previamente. Es probable que los efectos en la función tiroidea sean sintomáticos, debido a las propiedades anecdóticas de personas que han consumido la miel de abejas para conseguir un efecto ansiolítico. Sin embargo, posibles mecanismos de acción del o los compuestos responsables de la respuesta terapéutica, sean:

•  Antagonismo parcial del receptor de TSH a nivel de glándula tiroides.
• Interacción con factores de transcripción y génica.
• Efecto antagónico de los receptores beta adrenérgicos (lo que explica en parte la disminución de síntomas)
• Efecto en un papel desconocido de la patogenia del bocio tóxico.

Además del mecanismo de acción, es necesario conocer las propiedades farmacocinéticas de la miel de abeja, como la biodisponibilidad, metabolismo de primer paso, volumen de distribución, concentración alcanzada en plasma, unión a proteínas plasmáticas, metabolismo y mecanismos de eliminación de los compuestos activos; con el propósito posterior de hacer viable el consumo a mayor cantidad de personas. 

Entrada No. 1: Composición e interacciones biológicas del veneno de abejas

Autor: Juan Felipe Salazar Espinosa

La apitoxina es el veneno secretado por las obreras de algunas especies de abejas, la cual es usada por las mismas como mecanismo de defensa contra organismos predadores. Entre los compuestos identificados en el veneno de las abejas se encuentran péptidos como la apamina, polipéptidos como la melitina y enzimas como la fosfolipasa A2 y la hialuronidasa.

Recientemente se demostró que los citratos constituyen uno de los principales componentes del veneno de la abeja Apis mellifera (9% del peso seco) y se estableció su posible acción como inhibidores endógenos de enzimas divalentes metalo-ion-dependientes (como las fosfolipasas calcio dependientes). La presencia de citratos en el veneno tendría que ver con su acción sobre receptores de toxinas, sobre los canales iónicos o sobre las toxinas divalentes ionodependientes.

La metilina y la fosfolipasa A2 constituyen los principales y más abundantes componentes del veneno de las abejas, los cuales representan alrededor del 70% de dicho compuesto. La metilina es el polipéptido más abundante en el veneno, seguida por la fosfolipasa A2, en una relación 3:1. La primera se adhiere a la membrana de los eritrocitos, produciendo hemólisis; mientras que esta última es el mayor de los alérgenos del veneno y actúa como agente bloqueador que puede provocar parálisis respiratoria. Experimentalmente, la actividad letal de la fosfolipasa A2 en ratones es mayor que la de la melitina y que la de la mezcla de ambas en la combinación natural 3:1, cuando se analizan por separado; sin embargo, considerando que la actividad de la melitina es apenas un poco menor que la de la fosfolipasa A2 pero es el componente más abundante, se considera como el más letal del veneno de las abejas.

La apamina, otro de los compuestos con acción biogénica, representa cerca del 2% del veneno total; es menos tóxica que los compuestos anteriores y se comporta como neurotoxina de acción motora. Además de presentar un efecto cardioestimulante parecido al de los medicamentos adrenérgicos, tiene propiedades antiarrítimicas.

Otro 2% del veneno de las abejas está conformado por el péptido MCD (Mast Cell Degranulation) o factor degranulador de los mastocitos; es uno de los compuestos responsables de la liberación de histamina y serotonina en las personas que han recibido picadura de abejas que contienen apitoxina. Se han identificado además otros compuestos como la fosfatasa ácida, norepinefrina, dopamina e histamina.

Avances recientes han encontrado que la porción soluble en agua de la apitoxina es la que ha demostrado poseer mejores efectos anti-nociceptivos, antiartríticos y antiinflamatorios, debido a que la porción soluble en etilacetato es la que genera efectos nocivos para la salud. Además del uso de dicha porción en apiterapia, también se ha establecido que hay una potenciación en el efecto anti-artrítico en el veneno de abeja si ésta se aplica en puntos específicos en acupuntura. Sin embargo, el mecanismo anti-nociceptivo de la apitoxina aún no está bien dilucidado.

Perspectiva clínica de la terapia con veneno de abejas

Los ensayos clínicos, así como in vitro e in vivo, han demostrado que la BVT (Bee venum therapy) o apiterapia puede utilizarse en medicina tradicional para tratar una variedad de condiciones, tales como la artitis, las enfermedades reumáticas, el dolor y el cáncer. Debido que la apitoxina contiene al menos 18 componentes activos, incluyendo enzimas, péptidos y aminas biogénicas, todas las anteriores con una amplia variedad de propiedades farmacológicas importantes, es esencial identificar un componente individual, los mecanismos de acción posibles y disponer de una vía de administración y dosificación adecuada.

Los estudios al respecto han demostrado diversos mecanismos. La capacidad inhibitoria del veneno de abeja sobre la expresión de los genes inflamatorios tales como los que codifican COX-2 y la expresión de PLA-2, así como la generación de mediadores tales como la IL-1, IL-6 y el TNF-a, podría ser importante para entender el efecto antiartrítico de la apitoxina y sus constituyentes. Además, al examinar los efectos secundarios de varios antiinflamatorios no esteroideos, se podría considerar la apiterapia como tratamiento alternativo para diversas enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide.

 

Curiosamente, la apamina, un bloqueador de estreptoquinasa, inhibió la constricción traqueal y la liberación de histamina de los tejidos pulmonares; además dicho péptido, al inhibir la liberación de histamina a partir de células cebada, se sugiera que puede ser aplicable para las enfermedades alérgicas.

Por otro lado, la terapia de aplicación subcutánea de veneno de abeja a través de acupuntura reduce los efectos nociceptivos viscerales, la hiperplasia mecánica y térmica y el comportamiento del dolor inducido por formalina. Estos resultados sugieren que la acupuntura también es una alternativa eficaz.