Entrada No. 3: Interacciones neuroinmunes y apiterapia

Autor: Jorge Hernán Hernandez Guevara

Varias líneas de evidencia indican interacciones significativas entre los sistemas inmune y nervioso. Es curioso encontrar estudios que revelan que el veneno de abeja inducida para efectos antiinflamatorios, desencadena una activación neuronal simpática pre-ganglionar que involucraría la médula suprarrenal generando una liberación de catecolaminas. Sin embargo, la interacción específica  entre  los sistemas neuronales y suprarrenales, no está del todo clara, se ha  encontrado que podrían estar implicados en un efecto anti-inflamatorio. En un estudio se demostró  que  la inyección subcutánea de veneno de abeja en el miembro inferior de un ratón reduce la migración de leucocitos y que este efecto se inhibe completamente cuando existe denervación del nervio ciático. La inyección del Veneno de abeja en el miembro inferior  aumentó significativamente la expresión de  proteína FOS en  el locus Coeruleus. Un aspecto interesante es que el incremento de FOS solo se observa en ratones con artritis reumatoide. Este aumento de FOS inducido en el Locus Coeruleus no se ve afectado por el bloqueo farmacológico de la actividad noradrenérgica central o por cualquier simpatectomía química central (icv 6 -hidroxidopamina antagonismo o alfa 2 adrenérgico icv idazoxan respectivamente). A manera de hipótesis se diría que el aumento de FOS en el Locus Coeruleus  está mediado por la activación periférica de un fármaco previamente inoculado llamado capsaicina (contrairritante), minúsculas fibras aferentes primarias y la posterior activación noradrenérgica central.

En el artículo anterior Composición e interacciones biológicas del veneno de abejas, se planteó  que la inyección del Veneno de Abejas vía subcutánea produce ciertas reacciones anti-inflamatorias; dado los modelos animales que se han usado y de los cuales algunos presentan artritis reumatoide en sus diferentes fases de avance, las interacciones entre el sistema neuroendocrino y el sistema Inmune contribuyen a la patogénesis de Artritis Reumatoide, tomando esto, llama la atención buscar la relación entre el sistema nervioso autónomo y el sistema hipotálamo-hipofisario-adrenal (HHA) y la manera en que los componentes del Veneno de abeja  logran estimular estos sistemas. Existen estudios que afirman  que las catecolaminas suprarrenales están implicadas en una respuesta antiinflamatoria inducida por Veneno de Abeja, Esta acción está mediada por la activación periférica de receptores B-adrenérgicos, mientras que el eje HHA no está involucrado. En un estudio posterior se encontró  que la estimulación con Veneno de abejas activa selectivamente el sistema simpático preganglionar de las neuronas que se proyectan a la médula suprarrenal con la subsecuente acción endocrina (Yoon et al., 2005). Clínicamente se ha demostrado que la norepinefrina inhibe la liberación de mediadores pro-inflamatorios como Interleuquina 8, factor de necrosis tumoral entre otros, en el tejido sinovial de pacientes con artritis reumatoide (Straub et al., 2002).

 Estos resultados implican que la liberación de catecolaminas periférica juega un papel importante en la producción de efectos anti-inflamatorios en pacientes con artritis reumatoide. En base a esto, es probable que la acción antiinflamatoria del Veneno de Abejas en la artritis reumatoide también se asocie con la activación específica del SNA. Sin embargo aún no se aclara el mecanismo que utiliza el sistema nervioso autónomo en la acción antiinflamatoria de  la glándula suprarrenal.

Se sabe que el Veneno de Abejas contiene una variedad de componentes que han sido nombradas respectivamente en el artículo Composición e interacciones biológicas del veneno de abejas, (la melitina, la histamina y la fosfolipasa A2, entre otros) que producen un efecto nociceptivo después de la inyección subcutánea  (Lariviere y Melzack, 1996).

La pregunta sería: ¿existe un relación directa entre las fibras preganglionares aferentes y la acción antiinflamatoria del VA? Para  evaluar si las fibras aferentes primarias y particularmente las sensibles a la capsaicina están implicados en la capacidad del Veneno de Abeja para reducir la inflamación periférica, se ha probado en ratones que habían recibido una denervación unilateral del nervio ciático o el agotamiento de sensibilidad a la capsaicina dichas fibras aferentes primarias usadas en el  pre-tratamiento con capsaicina,TRPV1 (receptor agonista excitotóxico) o resiniferatoxina (RTX) pretratamiento.  Se ha documentado que vías noradrenérgicas centrales  actúan a través de a2-adrenoreceptores generando así efectos anti-inflamatorios (Dumka et al., 1996).  Respecto a esto, se piensa que la activación específica del locus coeruleus (LC)-sistema central noradrenérgico, juega un papel importante en respuestas neuroinmunes  frente a procesos  inflamatorios (Elenkov et al., 2000).

A la luz de esto resulta sorprendente encontrar que la inyección subcutánea de Veneno Abejas tiene un efecto antinociceptivo en personas con Artritis Reumatoide, sino que además hay un efecto en la actividad neuronal (medido por la expresión de Fos) del centro catecolaminérgico de  Neuronas incluyendo el Locus Coeruleus (Kwon et al., 2004).

Como lógica extensión de este estudio, la investigación actual fue diseñada para evaluar si la acción antiinflamatoria está mediada por la activación de la Locus Coeruleus (sistema central noradrenérgico). Para lograr esto, primero evaluó si con la inyección del Veneno de abejas aumenta la actividad neuronal en el Locus Coeruleus de ratones normales comparado con ratones con Artritis Reumatoide inducida.

Finalmente la acción sinergista de la capsaicina y él VA, sobre el locus coeruleus generan un aumento en la sensibilidad de fibras aferentes primarias.

Discusión

• Respuestas antiinflamatorias e inflamatorias son moduladas por una red de comunicación bidireccional que existe entre los sistemas inmune y neuroendocrino.
• El sistema nervioso central interfiere con el sistema inmune a través de cambios hormonales (Eskandari et al., 2003).
• Anteriormente, se ha establecido  que la inyección subcutánea de Veneno de Abeja es capaz de reducir la inflamación periférica través de la activación del sistema nervioso simpático e indirectamente a las glándulas suprarrenales (Kwon et al, 2003.; Yoon et al., 2005).
• Diferentes estudios vienen demostrando además que el efecto antiinflamatorio del Veneno de Abeja depende de la activación de capsaicina y minúsculas fibras aferentes primarias, involucrando los sistemas noradrenérgicos que incluyen el locus Coeruleus.

Estos hallazgos indican la naturaleza compleja y neuroinmune de las interacciones que subyacen al efecto anti-inflamatorio producido vía subcutánea por la administración de Veneno de Abejas en los pacientes.  El Veneno de Abeja se utiliza para el tratamiento de varias condiciones, incluyendo artritis reumatoide, tuberculosis, y la esclerosis múltiple y también se utiliza como estudio de base para inmunoterapia con veneno. El papel antiinflamatorio que se produce por el  Veneno de Abeja en estos regímenes de tratamiento pueden incluir el neuroinmune, pero probablemente se involucran otros mecanismos como la activación de la Citoquinas Th1, la osteopontina (Konno et al., 2005).